¿Cómo mejorar la crisis mundial de la resistencia a los antibióticos?

La resistencia a los antibióticos es una de las mayores amenazas para la salud mundial, la seguridad alimentaria y el desarrollo. La resistencia a los antibióticos puede afectar a cualquier persona, sea cual sea su edad o el país en el que viva. Cada vez es mayor el número de infecciones -por ejemplo, neumonía, tuberculosis, gonorrea y salmonelosis- cuyo tratamiento se vuelve más difícil debido a la pérdida de eficacia de los antibióticos. La resistencia a los antibióticos prolonga las estancias hospitalarias, incrementa los costos médicos y aumenta la mortalidad (1).

Un reciente artículo de Nature, titulado «Abordar la resistencia a los antimicrobianos con una movilización al estilo de una pandemia», menciona sobre los peligros específicos y su impacto que plantea la resistencia bacteriana a los antibióticos. Alexander Fleming, advirtió sobre este problema en su discurso del premio Nobel de 1945 y, décadas posteriores, sus advertencias han resultado en extremo proféticas (2). En 2019, las infecciones resistentes a los antibióticos fueron responsables de -casi- 1,3 millones de muertes en todo el mundo, más que la infección por el VIH o malaria. Esa cifra alcanzaría los 10 millones por año para el 2050, a menos que se tomen medidas significativas. El covid-19 ha exacerbado el problema, por el uso excesivo de antibióticos al comienzo de la pandemia (2).

Han pasado casi 40 años desde que se descubrió una nueva clase de antibióticos, y en la actualidad existen menos de 50 antibióticos en desarrollo en el mundo, en comparación con más de mil medicamentos en desarrollo para el cáncer (2). Para hacer más bizarro el panorama, 1 de cada 4 de estos antibióticos candidatos tienen nuevos mecanismos de acción. En conclusión, tendríamos -en promedio- solo 10 candidatos que podrían mejorar el escenario de la resistencia antibiótica (2).

Eric Topol, en su reciente artículo (17 diciembre 22) de su blog verdades fundamentales, se plantea la siguiente pregunta: ¿Por qué la secuenciación rápida para infecciones graves y sepsis no se ha convertido en el estándar de atención en microbiologìa? En 2014, Sharon Peacock, profesora de microbiología de la Universidad de Cambridge, escribió en Nature un artículo donde defiende a la secuenciación como un estándar en la práctica clínica, porque determina de forma rápida el patógeno que causa la infección y puede brindar la terapia adecuada, ya que la secuencia revela mutaciones que confieren resistencia a los antibióticos: «La secuenciación microbiana debe realizarse lo más cerca posible del paciente» (3).

Destaca el caso Joshua Osborne, un niño de 14 años con inmunodeficiencia combinada grave, quien la secuenciación de su líquido cefalorraquídeo estableció en las primeras 48 horas el diagnóstico de leptospirosis después de muchas semanas de una serie de exámenes, incluida una biopsia cerebral que no había logrado establecer la causa de su encefalitis. En promedio, la mitad de tales infecciones del cerebro quedan sin ser diagnosticados bajo los enfoques actuales que incluyen pruebas de laboratorio para una variedad de patógenos y cultivos del líquido cefalorraquídeo (3). Entonces, ¿qué ha cambiado para incorporar la secuenciación como estándar de atención para infecciones graves o sepsis? Eric Topol responde: esencialmente, nada.

Hoy, la mayoría de laboratorios de microbiología en hospitales del segundo y tercer nivel de atención en países de bajos y medianos ingresos, trabajan con la microbiología tradicional; es decir, se obtiene la muestra, se siembra en medios de cultivo, se espera el crecimiento, de ser positivo se espera su identificación y antibiograma (esto puede ser manual o automatizado) y al final obtenemos el resultado. El tiempo promedio para un resultado es de 3 a 5 días. Destacar que los tiempos dependerán de la tecnología, ya sea con paneles actualizados y del microrganismo que se aísla: bacterias de difícil crecimiento, parásitos, hongos o virus.

Hoy, cuando un paciente presenta una posible sepsis, se extraen hemocultivos y se espera que los resultados tengan un patógeno y con un antibiograma útil. En paralelo, el paciente es medicado con un coctel de «antibióticos empíricos de amplio espectro» para cubrir todas las bacterias posibles causantes de su infección, a sabiendas que los virus, hongos y parásitos no serán cubiertos. Este potente coctel puede ni siquiera estar dirigido al patógeno causante. Lo que si puede ocasionar es una toxicidad para los riñones y otros órganos. Con frecuencia los cultivos salen negativos, dependiendo de la condición clínica del paciente, y se continúa con el tratamiento durante varios días. Más efectos adversos de antibióticos y en potencia mal dirigidos (3).

Otro artículo de Nature detalla cómo la secuenciación metagenómica clínica de próxima generación (mNGS), el análisis integral del material genético microbiano y del huésped (ADN y ARN) en muestras de pacientes, está pasando de la investigación a los laboratorios clínicos de forma acelerada. Este enfoque emergente está cambiando la forma en que los médicos diagnostican y tratan las enfermedades infecciosas con una amplia gama de herramientas, como la resistencia a los antimicrobianos, el microbioma, la expresión génica del huésped humano (transcriptómica) y la oncología (4).

A la fecha, la metagenómica no se utiliza de forma rutinaria en los centros médicos. Las posibles razones serian la falta de voluntad de los sistemas de salud para invertir en lograr que esta tecnología se integre en la atención al paciente. Otra razón sería la complejidad de la interpretación del análisis de los datos, separando la secuencia del patógeno de otros patógenos contaminantes, lo que requiere el desarrollo de herramientas de interpretación automatizadas avanzada (inteligencia artificial). Otra limitación serían las regulaciones locales para asegurar el control de calidad (4).

Por ejemplo, un estudio en Londres evaluó el potencial de la metagenómica respiratoria para mejorar el tratamiento de la infección secundaria en las unidades de cuidados intensivos de covid-19. En 43 muestras respiratorias de 34 pacientes intubados, la metagenómica clínica del esputo en 8 horas condujo al diagnóstico correcto con una sensibilidad del 92% y una especificidad del 82%, identificando diferentes patógenos, como Acinetobacter baumanni, Aspergillus fumigatus, Bulkhoderia spp., Citrobacter koseri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia, Staphylococcus aureus, entre otros. Este estudio demuestra el potencial de la metagenómica clínica para mejorar el tratamiento de las infecciones bacterianas y fúngicas, para mejorar la administración antimicrobiana, ayudar a identificar la transmisión nosocomial y las intervenciones de control de infecciones específicas (5).

La sepsis es una de las principales causas de muerte: representa 1 de cada 5 muertes en el mundo, alrededor de 11 millones de muertes en 2017. Si los pacientes y sus familias conocieran más sobre esta tecnología, quizás empiecen a reclamar al respecto. Eric Topol termina con esta reflexión: «Sigo pensando en cuántas vidas podríamos salvar (y podríamos haber salvado) si estuviéramos implementando esta tecnología en la práctica diaria, en respuesta al artículo de Peacock del 2014» (3).

Con la creciente y urgente amenaza que representan las superbacterias resistentes a los antibióticos, no hay tiempo que perder (2). Si deseamos luchar de forma frontal contra la resistencia a los antibióticos, los sistemas de salud públicos y privados deben sumarse en hacer más visible esta situación y contar con esta tecnología en los servicios de Microbiología. Cambiar el paradigma de la identificación bacteriana al secuenciamiento. Se deben actualizar los petitorios y las trabas burocráticas, en especial en el sector público, para poder contar con esta tecnología en beneficio de los pacientes y de nuestros indicadores de carga de enfermedad.

Enlaces de interés

1. https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/resistencia-a-los-antibi%C3%B3ticos#:~:text=La%20lucha%20contra%20la%20resistencia,la%20resistencia%20a%20los%20antibi%C3%B3ticos.

2. https://www.nature.com/articles/d41586-022-04212-3

3. https://erictopol.substack.com/

4. https://www.nature.com/articles/s41576-019-0113-7

5. https://www.nature.com/articles/d41586-022-04212-3